La senescenza cellulare, caratterizzata da arresto del ciclo di crescita, espressione del Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP), alterazioni morfologiche e disfunzioni a carico di organelli chiave quali lisosomi e mitocondri, è riconosciuta come un fattore eziologico primario dell'invecchiamento. Le cellule senescenti manifestano firme metaboliche distintive, che comprendono alterazioni significative nel metabolismo dei lipidi, degli amminoacidi, dei nucleotidi, nonché squilibri redox e nella gestione dei metalli di transizione. Ad esempio, il riprogramma del metabolismo lipidico, che coinvolge le vie della sfingomielina-ceramide e l'accumulo di acidi grassi polinsaturi (PUFA), è noto per promuovere la senescenza. Parallelamente, la disfunzione mitocondriale si traduce in una ridotta produzione di ATP e un incremento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS). La carenza di nucleotidi, in particolare dei deossinucleotide trifosfati (dNTPs), innesca l'arresto del ciclo cellulare, mentre uno squilibrio redox, evidenziato dalla diminuzione dei livelli di glutatione, accelera il processo di senescenza. L'accumulo di metalli di transizione come ferro e rame nelle cellule senescenti, attribuibile a una compromessa autofagia, esacerba lo stress ossidativo e il danno cellulare.

La disregolazione metabolica è un'impronta patognomonica delle malattie correlate all'età. Nel contesto delle malattie cardiovascolari, la disfunzione mitocondriale e lo stress ossidativo nelle cellule endoteliali contribuiscono allo sviluppo dell'aterosclerosi, mentre un'alterazione del metabolismo energetico cardiaco, come la ridotta attività della creatina chinasi e l'alterata ossidazione degli acidi grassi, è alla base dell'insufficienza cardiaca. Le malattie neurodegenerative, quali la malattia di Alzheimer e il morbo di Parkinson, sono associate ad anomalie nel metabolismo lipidico, inclusa l'accumulazione di colesterolo nelle placche e la disregolazione degli sfingolipidi. Il diabete è intrinsecamente legato alla disfunzione mitocondriale nelle cellule β-pancreatiche e nel tessuto adiposo, culminando in insulino-resistenza e alterata omeostasi del glucosio. L'osteoporosi, infine, implica squilibri nel metabolismo dei fosfolipidi e degli sfingolipidi, unitamente a difetti nel metabolismo mitocondriale e redox che perturbano il rimodellamento osseo.

Gli interventi metabolici rappresentano strategie promettenti per contrastare l'invecchiamento e le patologie ad esso correlate. Metaboliti chiave come il NAD+, l'α-chetoglutarato e il β-idrossibutirrato hanno dimostrato la capacità di prolungare la durata della vita e migliorare la salute metabolica. La supplementazione di NAD+ è in grado di ripristinare la funzione mitocondriale e attenuare i sintomi della progeria, mentre l'α-chetoglutarato promuove la rigenerazione ossea modulando i marcatori epigenetici. Il targeting di vie di segnalazione metaboliche come AMPK e mTOR ha mostrato un significativo potenziale terapeutico; ad esempio, la metformina attiva AMPK migliorando la tolleranza al glucosio, e la rapamicina inibisce mTOR per estendere la durata della vita in modelli animali. Interventi dietetici, quali la restrizione calorica, inducono spostamenti metabolici verso l'ossidazione degli acidi grassi e riducono l'infiammazione, potenzialmente ritardando l'invecchiamento.

I recenti avanzamenti nelle tecniche di metabolomica multiscala hanno rivoluzionato la ricerca sull'invecchiamento. La metabolomica a singolo organello, come la spettrometria di massa a singolo lisosoma (SLMS), rivela l'eterogeneità metabolica nei lisosomi durante la senescenza, identificando sottopopolazioni con profili lipidici e amminoacidici distinti. Le metodologie di metabolomica a singola cellula, tra cui la spettrometria di massa a singola cellula (SCMS) e la cromatografia capillare-spettrometria di massa (CE-MS), consentono l'analisi in tempo reale dei cambiamenti metabolici in cellule individuali, facilitando lo studio della senescenza cellulare e dell'invecchiamento cerebrale. Le tecniche di metabolomica spaziale, inclusa l'imaging di massa a desorbimento/ionizzazione laser assistita da matrice (MALDI-MSI) e la desorbimento con ionizzazione elettrospray (DESI), forniscono approfondimenti sulla distribuzione dei metaboliti nei tessuti, come le alterazioni lipidiche nel cervello affetto da malattia di Alzheimer. Nonostante le sfide inerenti all'annotazione dei metaboliti e all'analisi dei dati, queste tecnologie hanno permesso l'identificazione di nuovi biomarcatori e bersagli terapeutici.

In sintesi, la presente revisione evidenzia il ruolo centrale del metabolismo quale regolatore chiave della senescenza e dell'invecchiamento, con il riprogramma metabolico che funge sia da meccanismo eziologico che da potenziale strategia di intervento per le malattie correlate all'età. La metabolomica multiscala si è affermata come uno strumento potente per decodificare le complessità metaboliche, offrendo significative opportunità traslazionali per la diagnostica e la terapia. Sebbene persistano sfide quali la rarità dei campioni e le limitazioni tecniche, i continui progressi tecnologici e la ricerca interdisciplinare sono destinati a favorire scoperte rivoluzionarie nella comprensione dell'invecchiamento e nello sviluppo di interventi efficaci per promuovere un invecchiamento sano.