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Articolo pubblicato il 17-03-2006
Alberto Biamonti e Alessandra Trimboli
Dipartimento Ginecologia e Ostetricia
Ospedale Cristo Re, Roma
Numero 17 - Anno 2
17 Giugno 2005
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 La disfunzione ovarica in età giovanile
La patologia disfunzionale ovarica interessa circa il 20-25% delle donne in età fertile.
E’ caratterizzata dalla persistenza per un periodo superiore a tre mesi di uno stato di anovularietà e/o disovularietà ovvero da alterazioni della follicologenesi e steroidogenesi ovarica.
L’ovulazione è il risultato di complesse interazioni tra l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi e l’unità follicolare. La patologia disfunzionale ovarica può essere in relazione al distretto ovarico oppure può essere dovuta ad una disreattività del sistema di coordinazione tra l’unità follicolare e l’asse ipotalamo-ipofisi.
L’eziopatogenesi della patologia disfunzionale ovarica è multifattoriale.
L’OMS propone una classificazione dei vari meccanismi patogenetici in relazione al valore plasmatico delle gonadotropine, distinguendo la patologia disfunzionale ovarica in normagonodotropa, iper e ipogonodotropa.
Patologia disfunzionale ovarica ipergonadotropa
- Insufficienza ovarica:
Condizione clinica caratterizzata da anovularietà cronica dovuta ad assenza dell’attività gonadica legata alla mancanza di follicoli ovarici o della responsività degli stessi allo stimolo gonadotropico.
L’insufficienza ovarica in età giovanile è responsabile del 30-40% dei casi di amenorrea primaria dovuta all’assenza del patrimonio follicolare nella gonade femminile. E’ dovuta ad una patologia congenita (alterazione numerica o strutturale dei cromosomi sessuali e alla disgenesia/agenesia gonadica pura) o acquisita (patologie autoimmuni).
Disgenesie gonadiche:
Sono dovute ad una patologia congenita legata ad anomalie dei cromosomi sessuali o a patologie metaboliche.
1. Sindrome di Turner : (fig. 1)disgenesia gonadica con una sola x (45,x) cioè nel 40% delle pazienti manca il secondo cromosoma x. In questo caso, le ovaie sono costituite da benderelle fibrose prive di follicoli. Il fenotipo è femminile e le caratteristiche morfologiche configurano genitali esterni femminili, utero e vagina ipoplasici, mancato sviluppo puberale, bassa statura, cui frequentemente si associano malformazioni somatiche (pterigium colli nel 45% dei casi, epicanto nel 25%, micrognazia, bassa inserzione della linea nucale dei capelli nel 70%, torace a scudo nel 70%, anomalie cardiovascolari nel 15%, anomalie dell’apparato urinario nel 50%, IV metacarpo più corto nel 45%).
Dal momento che l’ovaio è privo di attività funzionale endocrina, il quadro ormonale presenta livelli bassissimi di estrogeni e progesterone, mentre sono elevati i livelli delle gonadotropine (FSH e LH). La terapia è utile che sia iniziata verso i 12-13 anni nella fase puberale iniziale, e consiste nella somministrazione sequenziale estroprogestinica associata in modo da permettere lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e la comparsa di mestruazioni regolari.
2. Anomalie strutturali del Cromosoma X : delezione del braccio corto del cromosoma x.
3. Mosaicismi : nel 18% delle pazienti si trova il quadro cromosomico 45x/46xx, oppure mosaicismi con presenza del cromosoma y. Per questo motivo le pazienti al di sotto dei 30 anni, in cui è stata fatta una diagnosi di insufficienza ovarica sulla base di gonadotropine elevate, devono essere sottoposte alla determinazione del cariotipo per individuare i casi di mosaicismo con cromosoma y.
Questa condizione genetica si associa alla presenza di una componente testicolare a carico della gonade che va facilmente incontro a degenerazione dando origine ad un tumore ad elevata malignità a livello della gonade disgnetica, per cui le pazienti devono essere sottoposte ad una gonadectomia preventiva.
Agenesie gonadiche pure:
Le pazienti (fig. 2) hanno un fenotipo femminile, alta statura, cariotipo normale, presentano amenorrea primaria, livelli di estrogeni e progesterone molto bassi e gonadotropine elevate.
Anche in questo caso le gonadi sono costituite da benderelle fibrose prive di follicoli, tuttavia mancano le caratteristiche fisiche della Turner Syndrome. La terapia estroprogestinica determina la comparsa dei caratteri sessuali secondari e l’arresto dello sviluppo staturale.
Disgenesie gonadiche legate a patologie metaboliche congenite “Pseudoermafroditismo femminile” :
In questo caso, il sesso genetico e gonadico coincidono mentre vi è una discordanza tra sesso gonadico e fenotipico per cui siamo di fronte ad un cariotipo normale 46,xx, ovaie normali ma con grado variabile di virilizzazione dei genitali esterni dovuto ad un anormale esposizione del feto di sesso femminile agli androgeni in fase embriogenetica. Questi possono essere sia di origine fetale per una iperplasia congenita del surrene fetale, che materna per la presenza di tumori virilizzanti dell’ovaio e del surrene.
L’Iperplasia surrenale congenita (fig.3) è la causa più frequente di pseudoermafroditismo femminile, ove il blocco enzimatico nella via biosintetica del cortisolo determina un deficit di cortisolo ed ipersecrezione dell’ACTH responsabile dell’iperplasia del surrene, il che porta come esito finale ad iperproduzione di androgeni.
Quando ciò avviene in un feto femmina, si determina una mascolinizzazione dei genitali esterni.
La forma più comune (9 casi su 10 ) è dovuta ad un deficit dell’enzima 21-idrossilasi. Il deficit enzimatico completo si manifesta alla nascita per segni gravi della carenza di mineralcorticoidi, un quadro di mascolinizzazione, ipertensione e ipokaliemia.
Le forme meno gravi sono caratterizzate dai segni legati all’eccessiva produzione di androgeni, per cui avremo un quadro caratterizzato da ambiguità dei genitali esterni, virilizzazione progressiva, amenorrea primitiva e mancato sviluppo di caratteri sessuali secondari.
Gli steroidi sessuali non sono prodotti per via del blocco enzimatico nelle ghiandole surrenariche e nelle ovaie.
La diagnosi è data dagli elevati livelli di 17-idrossiprogesterone e dalla elevata secrezione urinaria del suo principale metabolita pregnantriolo.
Il trattamento tempestivo con glicocorticoidi, frenando l’iperproduzione di androgeni, permette un normale sviluppo dei caratteri sessuali di tipo femminile e alla pubertà la comparsa del ciclo mestruale.
Insufficienza ovarica acquisita:
Caratterizzata da elevati livelli di gonadotropine ed amenorrea secondaria, può essere legata a malattie autoimmuni.
Più frequentemente viene scoperta un’anormale funzione della tiroide ; in rari casi si può avere una sindrome polighiandolare, in cui l’interessamento ovarico precede di alcuni anni la comparsa di quello polighiandolare ( tiroide, surrene, paratiroidi).
Altre rare condizioni nelle quali si può avere un’insufficienza ovarica su base autoimmune sono: la miastenia grave, la porpora idiopatica trombocitopenica, l’artrite reumatoide e l’anemia emolitica autoimmune.
- Sindrome dell’ovaio resistente:
Patologia ovarica che interessa l’età giovanile caratterizzata da anovularietà cronica e ipergonadotropismo, in cui la paziente presenta amenorrea primaria nonostante la presenza di follicoli nelle ovaie.
E’ una condizione molto rara dovuta ad un’assenza dei recettori delle gonadotropine sui follicoli o ad un difetto del segnale post-recettoriale.
In questi casi, la valutazione ecografica della presenza di follicoli in sede ovarica permette la diagnosi. Il tentativo terapeutico consigliato è la stimolazione con gonadotropine esogene.
Quindi i casi di insufficienza ovarica in cui la possibilità di una ripresa spontanea o indotta dell’attività ovarica è piuttosto remota come nelle forme autoimmuni, nella sindrome dell’ovaio resistente e nelle disgenesie gonadiche a comparsa tardiva, è importante informare la paziente sulla necessità di attuare una terapia sostitutiva estro-progestinica per prevenire gli effetti dell’ipoestrogenismo.
Patologia disfunzionale ovarica normogonadotropa
Condizione clinica rara in cui il sintomo che induce le pazienti a consultare il medico è l’amenorrea associata ad un quadro ormonale caratterizzato da bassi livelli di estrogeno e normali livelli circolanti di FSH e LH. Questo assetto ormonale trova una chiarificazione nel momento in cui si esamina l’ eterogeneità strutturale degli ormoni glicoproteici.
In questo caso infatti possiamo trovare che le molecole di gonadotropine circolanti hanno un quantità aumentata di acido sialico nella parte carboidrata, per cui risultano qualitativamente alterate e biologicamente inattive. Oppure possiamo avere un’alterazione congenita della sintesi gonadotropica che porta alla produzione di ormoni immunologicamente attivi e biologicamente inattivi.
Il quadro clinico è caratterizzato da livelli di FSH e LH nel range della normalità con pazienti ipoestrogeniche con test negativo di sospensione progestinica che risponde ad un quadro di insufficienza SNC-Ipofisaria.
Patologia disfunzionale ovarica ipogonadotropa
La paziente in questo caso presenta come sintomo clinico l’amenorrea con risposta negativa alla sospensione progestinica ma positiva alla stimolazione estrogenica e livelli bassi di gonadotropine. La causa di questi casi va ricercata del compartimento ipofisario o SNC-ipotalamico.
Insufficienza ovarica ipogonadotropa ipofisaria
Possiamo trovarci di fronte ad un’alterazione dell’asse ipotalamo–ipofisaria ad una patologia tumorale ipofisaria. I tumori spesso si localizzano a carico dell’ipofisi anteriore, possono avere una lenta crescita ed esordire solo con l’amenorrea come segno clinico.
Fortunatamente i casi di tumori maligni sono molto rari , ovvero si può incorrere in tumori a rapida crescita che comprimono il chiasma ottico determinando i classici risultati di emianopsia bilaterale. Tali tumori, che possono colpire quest’area dell’ipofisi si classificano in : craniofaringiomi, meningiomi, glomi e cordomi.
Talvolta ci troviamo di fronte a tumori ipofisari secernenti ACTH per cui il quadro clinico presenta oltre all’amenorrea i segni del morbo di Cushing, oppure tumori ipofisari che secernono l’ormone della crescita per cui all’amenorrea si associa l’acromegalia.
La maggior parte delle pazienti con questi tumori hanno una ridotta secrezione di gonadotropine ed una successiva amenorrea per via della compressione del tumore sul peduncolo ipofisario e dell’interferenza con il rilascio del Gn-RH ipotalamico.
L’insufficienza ipofisaria può essere secondaria ad ischemia e infarto e può apparire come una sequela tardiva all’emorragia ostetrica ( Sindrome di Sheehan).
I tumori ipofisari più comuni sono gli adenomi che secernono prolattina .
In un terzo delle paziente con livelli alti di prolattina troveremo l’amenorrea e la galattorrea : ciò è legato alla attività biologica delle diverse forme circolanti di prolattina, tra cui la variante grande costituisce la forma principale con minore attivita’ biologica.
Livelli molto alti di prolattina ( superiori ai 1000 ng /ml) sono associati a tumori invasivi. Valori crescenti di prolattina si associano con un’ovulazione intermittente fino ad una totale anovulazione e alla completa soppressione con l’amenorrea. I più alti livelli di prolattina sono associati con amenorrea con o senza galattorrea.
L’amenorrea associata ad alti livelli di prolattina è dovuta all’inibizione della secrezione pulsatile del GnRH da parte della prolattina . Il trattamento che abbassa i livelli circolanti di prolattina ripristina la funzione ovarica e la funzione mestruale.
In questi casi va esaminato il compartimento ipofisario con “imaging “ della sella turcica, anche se l’iniziale valutazione viene effettuato con la radiografia. Si combina questa tecnica di screening con dosaggio della prolattina : se il livello della prolattina è superiore a 100 ng/ml o l’esame radiografico della sella turcica è anormale, è necessario un approfondimento diagnostico con la TAC o la risonanza magnetica.
Terapia principale è in questi casi chirurgica : la neurochirurgia transfenoidale ottiene una completa risoluzione dell’iperprolattinemia con il ripristino del ciclo mestruale nel 40% delle pazienti con macroadenoma e nell’80% di quelle con microadenomi.
La terapia medica prevede il trattamento con la bromocriptina, agonista delle dopamina che si lega ai recettori della stessa, per cui mima direttamente l’inibizione della secrezione di prolattina da parte della dopamina stessa. I microadenomi scompaiono in seguito alla terapia con bromocriptina nella maggior parte dei casi durante i primi 3 mesi di terapia, ma anche i macroadenomi rispondono al trattamento: il problema è che deve essere più prolungato e indeterminato.
Insufficienza ovarica ipogonadotropa ipotalamica
In questo caso le pazienti presentano amenorrea associata a bassi livelli di gonadotropine, normali livelli di prolattina ed una risposta negativa alla stimolazione con progestinico. L’eziologia trova un’ associazione con situazioni di stress: si ipotizza infatti che l’ormone per il rilascio di corticotropina (CRH) inibisce la secrezione di gonadotropina, probabilmente per via dell’aumentata secrezione di oppiodi endogeni, e questa potrebbe essere la via attraverso la quale lo stress interrompe la funzione riproduttiva.
Le donne con amenorrea ipotalamica hanno una ridotta secrezione di FSH e LH, un’aumentata secrezione di cortisolo, un’inibizione dopaminergica della frequenza pulsatile del GnRH che può essere il risultato dell’aumento sia degli oppioidi endogeni che della dopamina.
Tra le cause di insufficienza ovarica ipotalamica vi è l’anoressia nervosa che insorge in donne giovani sotto i 25 anni, con una perdita di peso di circa il 25% o peso inferiore del 25% rispetto a quello normale per età ed altezza, che presentano particolari atteggiamenti come l’insolito modo di trattare il cibo, la distorta immagine corporea, altre caratteristiche come l’ipereattività, il vomito spesso autoindotto, e come sintomi l’amenorrea, la stipsi, la bradicardia, l’ipotensione e l’ipotermia.
Le pazienti con anoressia hanno livelli di gonadotropina costantemente bassi simili a quelli delle bambine.Con il recupero del peso ricompare la secrezione dell’LH e si assiste alla ricomparsa delle mestruazioni : ciò accade perché l’aumento e la diminuzione del peso si associano ad aumento o diminuzione della secrezione del GnRH.
Alterazioni della funzione ovarica si può verificare nelle atlete che praticano sport a livello agonistico che presentano una significativa incidenza di irregolarità mestruali e di amenorrea in un quadro determinato dalla soppressione ipotalamica. Sembra che esistano due principali motivazioni: un livello critico di grasso corporeo e l’effetto dello stress. Una perdita del peso corporeo tra il 10-15 % del peso normale per l’altezza rappresenta una perdita di circa un terzo del grasso corporeo che può sfociare in un’anomala funzione mestruale.
Oltre il ruolo del peso corporeo, lo stress e il dispendio energetico sembrano giocare un ruolo a sé , infatti un’alta produzione energetica e lo stress possono agire insieme o indipendentemente ad abbassare il grasso corporeo sopprimendo la funzione riproduttiva. Nelle atlete si può verificare che un’intensa attività fisica diminuisca le gonadotropine e aumenti la prolattina, l’ormone della crescita, il testosterone, l’ACTH e le endorfine come risultato di un’aumentata secrezione e di una ridotta clearance .
Inoltre le atlete hanno elevati livelli di melatonina e soprattutto una esagerata secrezione notturna che sembra riflettere la sospensione della secrezione pulsatile del GnRH. Inoltre una quantità subottimale di grasso corporeo interferisce sfavorevolmente con il metabolismo estrogenico, portando ad un aumento della conversione di estrogeni biologicamente attivi in catecolestrogeni inattivi: questo potrebbe essere un meccanismo che interferisce con i sistemi di feed-back dell’asse ovaro-ipofisario.
La maggior parte delle atlete che riducano o smettano l’attività fisica riacquistano l’ovulazione; comunque la terapia ormonale viene consigliata nelle pazienti ipoestrogeniche, per dare protezione sull’osteoporosi e le modificazioni cardiovascolari.
Sindrome di Turner (fig. 1)
Disgenesia gonadica pura (fig.2)
Iperplasia surrenalica (fig.3)
Sindrome Stein-Leventhal (fig. 4)
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Autore:Giovanni P. Gregori e Gabriele Paparo
Istituto di Acustica O. M. Corbino, CNR, Roma
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