Sommario
Il tumore delle vie biliari (colangiocarcinoma) è una delle neoplasie a prognosi peggiore con sopravvivenza media di circa sei mesi dalla diagnosi e con risposta ai chemioterapici virtualmente nulla. Ovunque nel mondo è stato segnalato un progressivo e rapido aumento di incidenza di colangiocarcinoma. La diagnosi della forma extra-epatica è attualmente basata sull'esecuzione di multipli esami radiologici ed endoscopici.

Abbiamo recentemente dimostrato che la semplice determinazione dell'IGF1 (fattore di crescita insulino-simile) nel fluido biliare raccolto durante CPRE (colangiopancreatografia retrograda endoscopica) in pazienti con ostruzione biliare consente la diagnosi di colangiocarcinoma con certezza assoluta e questo apre nuove prospettive per la gestione clinica dei pazienti affetti.

Summary
The cholangiocarcinoma is a malignant tumor of the biliary tree characterized by a bad prognosis and virtually null response to current chemiotherapic agents. A progressive and rapid increase in the incidence of cholangiocarcinoma has been reported worldwide. For the extra-hepatic form of cholangiocarcinoma, the diagnosis is currently based on multiple radiologic and endoscopic approaches. We have recently shown that measurement of IGF1 (insulin-like growth factor 1) in bile fluid collected during ERCP (endoscopic retrograde cholangiopancreatography) in patients with biliary obstruction allows the definitive diagnosis of extra-hepatic cholangiocarcinoma and this open new diagnostic perspectives in the clinical work-up of these patients.

Il colangiocarcinoma, neoplasia maligna delle vie biliari, è uno dei tumori a prognosi peggiore con sopravvivenza media di circa sei mesi dalla diagnosi e con risposta ai chemioterapici virtualmente nulla. Il colangiocarcinoma origina dalla trasformazione neoplastica dei colangiociti, le cellule che rivestono l'albero biliare (Figura 1), la cui funzione è quella di trasportare la bile prodotta dal fegato fino al duodeno.

Dal punto di vista anatomico il colangiocarcinoma può essere distinto in intra-epatico che si manifesta come massa occupante spazio nel fegato ed extra-epatico che si manifesta con i sintomi dell'ostruzione delle vie biliari (Figura 1).

EPIDEMIOLOGIA: Recenti studi epidemiologici hanno segnalato un progressivo incremento di incidenza e prevalenza di colangiocarcinoma e sopratutto della forma intra-epatica. . In Gran Bretagna, per esempio, nelle donne in menopausa, l'incidenza del colangiocarcinoma intra-epatico ha raggiunto e superato quella dell'epatocarcinoma. Si stima che l'incidenza del colangiocarcinoma ammonti a 2000-3000 casi per anno negli Stati Uniti, aumentando a circa il doppio nel Sud-Est asiatico e nell'Europa dell'Est.

Gli uomini sono più colpiti delle donne con un rapporto di 2:1.5. L'unico trattamento efficace è la resezione chirurgica la quale però è possibile in meno del 30% dei casi.

Questo perché la diagnosi di colangiocarcinoma avviene in genere in uno stadio avanzato di malattia quanto il trattamento chirurgico radicale non è possibile.

Purtroppo non esiste alcun esame di laboratorio che possa consentire una diagnosi precoce di colangiocarcinoma né nella popolazione generale né nei soggetti a rischio.

FATTORI DI RISCHIO: da anni sappiamo che esisitono alcune categorie di pazienti che sono ad alto rischio di sviluppare colangiocarcinoma e questi sono i pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva, infezioni parassitarie delle vie biliari, malattia di Caroli, cisti congenite del coledoco, adenoma dell'ampolla di Vater e calcolosi intraepatica. Recentemente, inoltre, sono stati chiamati in causa anche i virus epatotropi (HBV e HCV) ed è stato dimostrato che i pazienti che hanno subito interventi di derivazione bilio-enterica sono ad alto rischio per lo sviluppo di questo tipo di neoplasia.

Note: la figura mostra le possibili localizzazioni del colangiocacinoma nelle vie biliari intra- od extra-epatiche.

Il comune denominatore di tutti i fattori di rischio menzionati è una condizione di infiammazione cronica associata ad un ostacolo settoriale al flusso della bile che, crea le condizioni biologiche per la trasformazione neoplastica dei colangiociti.

Per le categorie non a rischio, alcuni studi sperimentali hanno chiamato in causa l'esposizione ad alcuni derivati della diossina (idrocarburi poli-alogenati aromatici) che si sviluppano da inceneritori o dalla combustione/lavorazione di materiali elettrici, vernici, metalli.

Il razionale alla base di queste osservazioni è che la bile rappresenta lo strumento attraverso cui il fegato elimina dall'organismo tutti gli agenti xenobiotici (tossici ambientali inclusi) e di conseguenza, le cellule che rivestono le vie biliari si trovano esposte ad alte concentrazioni di queste sostanze capaci di generare infiammazione cronica, elemento predisponente allo sviluppo del colangiocarcinoma.

DIAGNOSI: Mentre la diagnosi di colangiocarcinoma intraepatico è basata sulla biopsia della massa epatica, la diagnosi della forma extra-epatica rimane ancora oggi problematica richiedendo spesso approcci multipli sia radiologici (TAC, Colangiografia-RM, PET) che endoscopici. In particolare, di fronte al paziente con ostruzione delle vie biliari si è costretti speso a ricorrere alla CPRE (colangio-pancreatografia retrograda endoscopica) che è un esame eseguito sia con intento diagnostico (citologia della bile, biopsia, colangiografia) sia terapeutico perché consente il posizionamento di uno stent capace di sbloccare l'ostruzione biliare causata dal colangiocarcinoma.

RECENTI ACQUISIZIONI SCIENTIFICHE NELLA DIAGNOSI DI COLANGIOCARCINOMA:
Sulla base di nostri precedenti studi che avevano dimostrato la marcata espressione e secrezione di alcuni fattori di crescita [IGF1 (fattore di crescita insulino-simile), VEGF (fattore di crescita vascolare)] da parte del colangiocarcinoma, abbiamo pensato che il dosaggio di questi fattori di crescita nella bile o nel siero potesse essere di aiuto nella diagnosi di tale neoplasia (1-3).

Lo studio (1) è stato condotto su 73 pazienti, con ostruzione biliare documentata da ecografia o RMN, eleggibili ad essere sottoposti a CPRE a scopo diagnostico e/o terapeutico. Dei 73 pazienti arruolati, in 29 casi l'ostruzione era causata dal colangiocarcinoma extra-epatico, in 25 casi da patologie biliari benigne (calcoli, colangite) ed in 19 casi dal cancro della testa del pancreas.

La certezza della diagnosi di colangiocarcinoma, cancro del pancreas o patologia benigna della via biliare era assoluta anche perché confermata dal follow-up fino a 2 anni.

Note: la concentrazione di IGF1 misurata nella bile raccolta in corso di CPRE consente di differenziare assolutamente il colangiocarcinoma extra-epatico dal cancro del pancreas e dalle patologie biliari benigne (calcoli, colangite).

Al momento della incannulazione della via biliare principale (durante CPRE) la bile è stata raccolta ed usata per determinare la concentrazione di IGF-1 e VEGF, i cui livelli sono stati inoltre misurati nel siero. I principali risultati del nostro studio (1) mostrano che i livelli biliari di IGF1 sono 15-20 volte più elevati nel colangiocarcinoma extra-epatico che nel cancro del pancreas o nelle patologie biliari benigne (Figura 2) senza nessuna sovrapposizione di dati, e quindi con una sensibilità e specificità pari al 100%.

La concentrazione biliare del VEGF ed i livelli serici di IGF1 sono risultati simili tra colangiocarcinoma, cancro del pancreas e altre patologie biliari benigne. Infine, i livelli serici del VEGF sono risultati significativamente più elevati nei pazienti affetti da colangiocarcinoma extra-epatico o cancro del pancreas che in quelli affetti da altre patologie biliari benigne. In sostanza, abbiamo dimostrato che la semplice determinazione della concentrazione di IGF1 nel fluido biliare, raccolto durante la CPRE in pazienti con ostruzione biliare, consente la diagnosi differenziale assoluta del colangiocarcinoma extra-epatico rispetto alle altre cause comuni di ostruzione della via biliare.

Questi risultati aprono nuove prospettive nella diagnosi di colangiocarcinoma. Innanzitutto, nel presente la determinazione dell'IGF1 nella bile dei pazienti sottoposti a CPRE per ostruzione biliare consentirebbe la diagnosi definitiva con un solo test evitando l'esecuzione di numerosi esami radiologici e strumentali.

Nel prossimo futuro, valuteremo se l'IGF1 misurato nella bile raccolta mediante una semplice gastroscopia sia altrettanto sensibile nella diagnosi di cholangiocarcinoma. Questo consentirebbe di evitare la CPRE e soprattutto fornirebbe uno strumento applicabile con facilità nel follow-up dei pazienti a rischio di sviluppare colangiocarcinoma.

Uno sviluppo ancora da valutare e se la raccolta della bile mediante una microcapsula ingeribile per bocca e recuperabile (perché legata ad un filo) possa consentire una adeguata misurazione dell'IGF1 biliare. Quest'ultimo approccio consentirebbe di evitare la gastroscopia e costituirebbe quindi un ulteriore vantaggio intermini di praticità diagnostica.

RECENTI ACQUISIZIONI SCIENTIFICHE NELLA TERAPIA DI COLANGIOCARCINOMA:
fino a pochi anni fa non vi era alcuna terapia possibile a parte la chirurgia. Negli ultimi anni, per i pazienti non operabili (circa il 70%), l'associazione capecitabina/gemcitabina sembrerebbe migliorare la sopravvivenza; la gemcitabina del resto è stata appena approvata in Italia per la terapia del colangiocarcinoma.

Risultati promettenti si stanno ottenendo con la terapia fotodinamica la quale sembrerebbe avere una capacità di risolvere e mantenere l'ostruzione della via biliare superiore all'applicazione degli stent endoscopici. Recentemente abbiamo dimostrato che il colangiocarcinoma è sensibile all'attività proliferativa degli estrogeni (2) i quali oltre a promuovere direttamente la crescita della neoplasia, inducono anche la neoangiogenesi nella massa tumorale (3).

Sulla base d questi recenti ricerche è proponibile ed auspicabile l'avvio di studi clinici basati sull'uso di farmaci che bloccano i recettori degli estrogeni e/o l'angiogenesi. Questi farmaci sono già in uso clinico in altri tipi di tumori e pertanto sarà più facile avviare studi multicentrici per valutare l'effetto sulla sopravvivenza dei pazienti afetti da cholangiocarcinoma.

Bibliografia:

1. Alvaro D, Macarri G, Mancino MG, Marzioni M, Bragazzi M, Onori P, Corradini SG, Invernizzi P, Franchitto A, Attili AF, Gaudio E, Benedetti A. Serum and biliary insulin-like growth factor I and vascular endothelial growth factor in determining the cause of obstructive cholestasis. Ann Intern Med. 2007; 147(7): 451-9.



2. Alvaro D, Barbaro B, Franchitto A, Onori P, Glaser SS, Alpini G, Francis H, Marucci L, Sterpetti P, Ginanni-Corradini S, Onetti Muda A, Dostal DE, De Santis A, Attili AF, Benedetti A, Gaudio E. Estrogens and insulin-like growth factor 1 modulate neoplastic cell growth in human cholangiocarcinoma. Am J Pathol. 2006; 169(3): 877-88.



3. Mancino A, Mancino MG, Torrice A, .. Alvaro D. Estrogens stimulate the proliferation of human cholangiocarcinoma by inducing the expression and secretion of vascular endothelial growth factor (VEGF) [Abstract]. Hepatology. 2006;44: A540.