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Articolo pubblicato il 17-11-2006
di Massimo Biondi
Numero 33-34 - Anno 3
17 Novembre 2006
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Tossina botulinica: strumento per molte terapie
L’ipotesi di utilizzare con finalità terapeutiche la tossina botulinica è stata
formulata per la prima volta quasi duecento anni fa dal medico tedesco Justinus
Kerner, all’interno di un’accurata descrizione di alcuni casi di intossicazione
alimentare nei quali si era imbattuto.
Kerner correttamente comprese che quella
tossina agiva nel senso di paralizzare i muscoli scheletrici e la funzione del
parasimpatico e si chiese se non si sarebbe potuta sfruttare in medicina una simile
proprietà per scopi utili.
I tempi erano tuttavia immaturi per dare attuazione a un simile suggerimento:
l’isolamento del Clostridium botulinum non sarebbe stato realizzato che al termine
dell’Ottocento, mentre per la purificazione della tossina (in realtà l’attività
tossica è esplicata da due molecole differenti, designate A e B) si sarebbero
dovuti attendere gli anni Venti del Novecento.
E soltanto nel 1981 sarebbe stato pubblicato il primo caso di impiego clinico,
un’iniezione di tossina botulinica direttamente nei muscoli oculari effettuata
al fine di correggere un caso di strabismo. Da quel momento in poi le applicazioni
sarebbero divenute sempre più frequenti, così che all’inizio del XXI secolo la
tossina botulinica si è presentata con un’estesa gamma di potenziali utilizzi,
sui quali si stanno ora definendo caratteristiche e modalità ottimali.
Disabilità motorie
Il primo impiego rilevante per la tossina botulinica è rappresentato dalla distonia,
disturbo neurologico dominato da contrazioni spasmodiche e ripetute dei muscoli, con
comparsa di posture e comportamenti anormali.
Pazienti con distonia primaria o secondaria
migliorano spesso con trattamenti a base di farmaci “tradizionali”, quali L-dopa,
anticolinergici, miorilassanti e così via, ma è oggi opinione diffusa che per la
maggior parte di coloro che presentano distonia focale o segmentale l’opzione primaria
sia costituita dalla tossina botulinica.
A partire dal 1987 sono stati effettuati numerosi studi clinici su pazienti con varie
forme di distonia craniale-cervicale, con il risultato di avere accertato una generale
buona efficacia di questo trattamento.
Di solito gli effetti si manifestano entro 5 giorni dall’iniezione che immette la
tossina direttamente nei muscoli interessati dal disturbo e perdurano per periodi
variabili, da alcune settimane a diversi anni (come nel caso di torcicollo, per il
quale si ha un tasso generale di risposta del 75%).
Gli effetti collaterali, che si
manifestano in piccole quote dei soggetti trattati, spesso correlano con la localizzazione
tipica del disturbo in questione e, di conseguenza, con la specifica modalità del
trattamento attuato.
In caso di blefarospasmo, ad esempio, per il quale la tossina viene iniettata nei muscoli
perioculari, si possono manifestare ptosi e offuscamento della vista.
Alcuni pazienti con spasmo emifacciale hanno presentato un transitorio indebolimento
della muscolatura del viso. E dopo trattamento di distonia oromandibolare (iniezione
nei muscoli massetere e temporale) in meno del 20% dei casi sono stati osservati
temporanei stati di gonfiore locale.
Meno frequenti, e tuttavia talora gravi, sono i cosiddetti crampi dello scrittore o
del musicista, che finiscono per interferire e ostacolare la normale articolazione
della mano, con conseguenze gravi sul piano sia della funzionalità ordinaria che
delle prestazioni professionali dei pazienti. Interessante è notare qui che a seguito
del trattamento con tossina botulinica – almeno nel caso del crampo dello scrittore –
di pari passi con il miglioramento terapeutico si produce una vera e propria
riorganizzazione funzionale nella corteccia motoria, come hanno mostrato una decina
di anni fa alcuni studi mirati di neurofisiologia.
Esistono segnalazioni, ancora non confermate da studi clinici su larga scala, di un
beneficio ottenuto con iniezioni di tossina botulinica anche in pazienti con morbo
di Parkinson e altre patologie degenerative. Spesso in questi soggetti la malattia
coinvolge la postura e la padronanza degli arti inferiori: e in questi casi il
trattamento con tossina botulinica sembra in grado non solo di alleviare la disabilità,
ma di migliorare notevolmente l’andatura e la postura eretta.
E ancora nel campo delle disabilità motorie, vari studi clinici di dimensioni limitate
hanno mostrato i vantaggi associati all’impiego della tossina botulinica per casi di
tremori di mani e testa, e di tic dovuti a sindrome di La Tourette (in quest’ultimo
caso migliorando anche i segni che costituiscono l’aura delle crisi).
Per combattere il dolore
Una classe di disturbi del movimento differente dalla precedente (atti involontari)
è quella costituita da forme di spasticità associate a paralisi cerebrale, stroke,
traumi cerebrali, sclerosi multipla. In questi contesti il trattamento con tossina
botulinica richiede di solito anche terapie d’altro genere (con miorilassanti,
baclofen e così via) e un programma di intensi esercizi fisici.
Una simile strategia complessiva può ormai evitare ad esempio la sedia a rotelle a
bambini con paralisi cerebrale, abilitati a camminare di nuovo in maniera pressoché
normale, o il ricorso ai tutori per soggetti che presentano spasticità alle dita dopo
uno stroke.
Diversi studi hanno anche mostrato riduzione del dolore e della disabilità associata
al trattamento con tossina botulinica in pazienti con sclerosi multipla e spasticità
degli adduttori dell’anca, e in pazienti parkinsoniani con varie forme di rigidità.
Negli ultimi anni è andato diffondendosi l’uso di tentare trattamenti con tossina
botulinica in casi di cefalea da tensione e di emicrania. Mancano sull’argomento
studi clinici programmati e controllati, e le segnalazioni sui risultati ottenuti
finora appaiono contraddittorie e non in grado di orientare un impiego in tal senso.
Molto probabilmente ciò dipende dal fatto che la tensione muscolare non è il solo fattore
all’origine delle cefalgie e che l’azione su quell’unico parametro non può dare che
risultati parziali e instabili. In altri contesti clinici, tuttavia, la riduzione del
dolore appare più evidente e consistente: in uno studio in doppio cieco con un gruppo
di pazienti affetti da spasmi muscolari e dolore in regione lombare, ad esempio,
l’iniezione di tossina botulinica in cinque siti lombari paravertebrali ha garantito
una riduzione del dolore statisticamente significativa rispetto al placebo sia a 3
che a 8 settimane dal trattamento.
Ciò sembra indicare che l’efficacia della tossina botulinica nelle varie sindromi
dolorose dipende da meccanismi diversi dall’azione sul tono muscolare, che possono
consistere nell’inibizione del rilascio di sostanze attive sui nocicettori dei muscoli,
nell’alterazione dei processi di propagazione degli stimoli nervosi afferenti,
nell’inibizione dei peptici coinvolti nella mediazione del dolore (sostanza P,
neurotrasmettitori), nel contenimento dello sviluppo della flogosi.
Altri impieghi
La riduzione dell’iperidrosi focale (eccessiva sudorazione a mani, piedi o ascelle)
ottenuta dalla tossina botulinica si deve invece alla sua proprietà di interferire
con la trasmissione nervosa non soltanto a livello della giuntura neuromuscolare,
ma anche nelle vie colinergiche del simpatico post-ganglionare e del parasimpatico autonomo.
Relativamente diffusa (0,5% dell’intera popolazione), l’iperidrosi risponde male ai farmaci
ed è stata trattata in passato anche con metodi radicali quali il taglio dei nervi alle
aree interessate dal disturbo. Dovuta probabilmente a una disfunzione ipotalamica, viene
contenuta in maniera efficace dall’iniezione di tossina botulinica, come ha mostrato uno
studio clinico che ha potuto misurare in un campione di 145 pazienti con iperidrosi
ascellare la durata (1-2 anni) e l’entità (riduzione a 1/6) del beneficio conseguito
a un’iniezione di tossina.
La quale, per le sue proprietà anticolinergiche, è stata impiegata anche in casi di
sialorrea associata a sclerosi laterale amiotrofica o a malattia di Parkinson.
Questa stessa proprietà è d’altronde all’origine dell’effetto collaterale della
secchezza nella bocca lamentato da alcuni pazienti affetti da distonia dopo il
trattamento con la tossina.
Nella crescente gamma di quadri clinici per i quali si ritiene oggi utile tentare questo
genere di trattamento figurano anche problemi gastrointestinali quali la disfagia e gli
spasmi esofagei o sfinterici, e disturbi vescicali e genitourinari. Diventano sempre più
numerose, d’altro canto, le segnalazioni sporadiche di impiego in contesti eterogenei,
quali nistagmo, contrazioni post partum dovute a lesioni del plesso brachiale, asimmetrie
facciali di varia origine e così via.
Al di fuori delle condizioni strettamente mediche,
poi, la tossina botulinica ha già trovato ampio impiego nella cosmesi, in special modo per
contrastare le rughe dell’età.
A fronte di tutto ciò non vanno sottovalutati né tanto meno dimenticati gli aspetti meno
chiari connessi all’uso di queste sostanze, come ad esempio il fatto che si è ancora ben
lontani dall’aver identificato i dosaggi e le modalità di somministrazione ottimali per i
vari tipi di terapia, che non si conoscono fino in fondo i rapporti reciproci e le eventuali
interferenze tra le tossine dei due tipi (A e B), che non è stato chiarito il loro potere
antigenico (e quindi la prevedibile durata dell’effetto e dei trattamenti), che
le preparazioni da iniettare non sono standardizzate (vengono ricostituite
nell’imminenza dell’impiego), e così via.
Questo non va inteso come un limite assoluto all’impiego di un simile strumento
terapeutico, potenzialmente ricco e versatile, ma come doveroso richiamo alla prudenza
in un momento in cui, malgrado la sua ormai consolidata “antichità”, un prodotto
farmacologico conosce una fase esplosiva di nuove applicazioni, sulle conseguenze
delle quali occorre ancora studiare e aumentare le conoscenze.
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Autore: Massimo Biondi
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