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Articolo pubblicato il 17-11-2006
da Anna Moles e Alessandro Bartolomucci
Istituto di Neuroscienze, CNR, Roma
Numero 33-34 - Anno 3
17 Novembre 2006
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TLQP-21 una potenziale molecola antiobesità: effetti sul bilancio energetico del topo di laboratorio
ABSTRACT
Il gene vgf codifica per una proteina di 617 aminoacidi (aa) che dopo processamento
da luogo a diversi peptidi. Nel nostro lavoro abbiamo identificato attraverso le moderne
tecniche di proteomica, un peptide di 21 aa, TLQP-21, nel cervello di ratto.
L’iniezione intracerebroventricolare di questa molecola per 15 giorni nel topo di
laboratorio aumenta il dispendio energetico, la temperatura corporea parallelamente
ad un aumento di adrenalina plasmatica.
Inoltre, questa molecola aumenta i livelli di
una serie di mediatori del catabolismo quali i recettori adrenergici beta-2 nel tessuto
adiposo bruno e nel tessuto adiposo bianco di recettori adrenergeici beta 3, PPAR-delta e
UCP-1. Inoltre in animali alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi TLQP-21
previene l’insorgenza di obesita’ e la deposizione di tessuto adiposo bianco.
Le analisi
biochimiche e molecolari suggeriscono che TLQP-21 agisce stimolando l’attivazione del
sistema nervoso autonomo della midollare del surrene e del tessuto adiposo bianco e
identificano questa molecola come un potenziale composto antiobesita’.
Negli ultimi 25 anni i disordini metabolici sono divenuti uno dei maggiori argomenti
di interesse sia per la comunità scientifica che per il grande pubblico. Disordini
metabolici quali obesità, anoressia e bulimia colpiscono una larga fetta della popolazione
soprattutto nel mondo occidentale.
In particolare, l’obesità sta assumendo dimensioni epidemiche sia negli Stati Uniti che
in Europa. Sfortunatamente le cause di questi disordini metabolici restano poco conosciute
anche perché è difficile sviluppare modelli animali adeguati e i geni candidati per tali
disturbi sono relativamente rari e spesso hanno effetti molto ampi sulle funzioni
fisiologiche.
Di recente nei nostri laboratori è stato identificato un gene noto come vgf, scoperto
stimolando alcune linee cellulari con proteine note come neurotrofine scoperte a seguito
del lavoro pionieristico di Rita Levi-Montalcini. Lo sviluppo di un topo knockout per
l’intero gene vgf (vgf -/-)(Hahm et al., 1999) ha evidenziato una relazione tra il gene vgf
e disordini metabolici. Tuttavia sebbene il fenotipo di questi topi knockout suggerisse
chiaramente un ruolo del gene vgf nel metabolismo energetico non chiarificava quali dei
pepetidi vgf-derivati fossero i mediatori dei suoi effetti.
Infatti, il gene vgf codifica per una proteina di 617 aminoacidi il cui processamento porta
ad una serie di peptidi che vengono immagazzinati in granuli a nucleo denso e secreti
attraverso la via regolata. Tra questi peptidi ne abbiamo identificato uno di 21 aminoacidi
nel cervello di ratto attraverso immunoprecipitazione e spettrometria di massa oltre che
con metodi informatici.
Successivamente, attraverso l’uso di pompe osmotiche, abbiamo somministrato TLQP-21 nei
ventricoli cerebrali di topo ed abbiamo valutato gli effetti metabolici e nutrizionali in
due diverse condizioni sperimentali: in presenza di una dieta standard ed in presenza
di una dieta ad alto contenuto di grassi. In topi nutriti con una dieta standard il
trattamento con TLQP-21 aumentava il metabolismo energetico, la temperatura corporea ed i
livelli di adrenalina plasmatica.
Inoltre il trattamento diminuiva i livelli di trigliceridi mentre quelli di acidi grassi
liberi e di glucosio non erano influenzati. Ma qual e’ il meccanismo attraverso cui TLQP-21
agisce? Sulla base delle conoscenze attuali non siamo in grado di rispondere chiaramente a
questa domanda, alcuni dati preliminari suggeriscono tuttavia che gli effetti riscontrati
potrebbero essere mediati dall’azione delle prostaglandine, considerando che, in
particolare di PGE2, al livello del sistema nervoso centrale aumenta la temperatura ed il
dispendio energetico (Heleniak and Aston 1989; Amir and Schiavetto, 1990; Konsman et al.,
2002).
Questi cambiamenti sono indipendenti da cambiamenti da alterazioni nei principali
neuropeptidi coinvolti nel comportamento alimentare poiche’ non abbiamo riscontrato
alterazioni nei livelli di RNA messaggero di AGRP, NPY, MCH, POMC and CRH nell’ipotalamo.
Questa ipotesi e’ in accordo con la proposta che VGF possa funzionare downstream rispetto
ai recettori ipotalamici per le melanocortine (Mc4R) che proiettano attraverso il sistema
nervoso autonomo (SNA) ai tessuti periferici coinvolti nel metabolismo energetico. (Hahm et
al., 2001; Levi et al., 2004).
Balthasar et al., (2005) hanno descritto due vie divergenti
melanocortinergiche nel controllo del consumo di cibo ed il dispendio enegetico in cui i
nuclei del tronco encefalico e del midollo spinale potrebbero essere coinvolti nell’aumento
del dispendio enegetico indotto dale melanocortine. TLQP-21 potrebbe dunque agire a questo
livello.
In accordo con questa ipotesi, abbiamo mostrato alterazioni nei markers catabolici nel
tessuto adipose bianco (WAT) e bruno (BAT). Dopo somministrazione icv di TLQP-21 i
cambiamenti nel BAT erano limitati all’aumento nell’espressione dei recettori adrenergici
?2. Al contrario l’analisi molecolare del WAT ha dimostrato un aumento di diversi marker
catabolici: PPAR-????3 e di UCP1.
Il tessuto adiposo bianco riceve innervazione simpatica a valle dei nuclei ipotalamici, del
nucleo del tratto solitario, del gruppo cellulare intermediolaterale e nucleo centrale
dell’autonomo del midollo spinale (Bartness and Bamshad 1998; Rayner 2001;
Fliers et al., 2003; Bowers et al., 2004). La stimolazione del simpatico determina
lipolisi ed aumento del dispendio energetico principalmente attraverso stimolazione
?-adrenergica (Larsen et al., 2002; Bachman et al., 2002; Jimenez et al., 2002).
Per cui la diminuzione di tessuto adiposo bianco riscontrata nei topi trattati con TLQP-21,
inversamente proporzionale all’aumento di recettori ?3 e’ in linea con un’azione di
questo peptide al livello del sistema nervoso simpatico.
Figura 1. Rappresentazione schematica degli effetti della somministrazione
intracerebroventricolare TLQP-21. ?, ? e =/? in grassetto rappresentano rispettivamente
parametri significativamente aumentati, diminuiti e leggermente aumentati
Il trattamento con TLQP-21
porta ad un aumento nell’espressione di PPAR-???che contribuisce all’aumento del
dispendio energetico aumentando l’ossidazione deglia acidi grassi ed il disaccoppiamento
dell’energia nel WAT (Cannon and Needergard, 2003; Evans et al., 2004). Inoltre TLQP-21
determina un aumento di UCP-1, tipicamente presente nel BAT, nel WAT indicando un
transdifferenziamento di tessuto bianco in tessuto bruno (Friedman 2004; Tiraby and
Langin, 2003; Orci et al., 2004; Cinti, 2005).
In un secondo esperimento abbiamo
sottoposto i topi trattati con TLQP-21 ad un’alimentazione con una dieta ipercalorica
arricchita con il 20% di grassi. Negli animali di controllo questo tipo di dieta determina
un significativo aumento di peso, di efficienza calorica e di ipertofia del tessuto
adiposo viscerale.
La somministrazione del peptide invece preveniva l’insorgenza
dell’obesita’ indotta dalla dieta e normalizzava oltre che la quantita’ di tessuto
adiposo, i livelli di leptina e grelina ed induceva un aumento di adrenalina e di
temperatura corporea. Questi effetti erano indipendenti dal consumo di cibo e
dall’attivita’ locomotoria. Inoltre questo trattamento porta ad una normalizzazione
dei livelli di mRNA di MCH e POMC che risultano tipicamente aumentati in presenza di
diete palatabili ad alto contenuto calorico (Bartolomucci et al., in stampa).
In conclusione, il nostro lo studio ha identificato per la prima volta un nuovo
neuropeptide implicato nella regolazione del metabolismo energetico, il TLQP-21.
I risultati ottenuti nello studio pubblicato su PNAS (Bartolomucci et al, 2006)
permettono di concludere che TLQP-21 stimoli il sistema nervoso autonomo e determini
un aumento di dispendio energetico. Alla luce del suo effetto, TLQP-21 è anche in grado
di bloccare l’obesità determinata dall’ingestione di una dieta ricca di grassi.
Perciò, TLQP-21 può essere considerato un target promettente nello sviluppo di nuovi
farmaci sviluppati per limitare l’aumento di massa grassa aumentando il dispendio
energetico.
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e aumentati, diminuiti e leggermente aumentati
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Autore: Anna Moles e Alessandro Bartolomucci
Istituto di Neuroscienze, CNR, Roma
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