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Articolo pubblicato il 17-05-2005
di L. Cerchia* e V. de Franciscis*
*Istituto per l'Endocrinologia e l'Oncologia
Sperimentale "G. Salvatore"(IEOS)del C.N.R.
Numero 16 - Anno 2
17 Maggio 2005
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 Nuove strategie per la diagnosi e la terapia dei tumori
Le molecole proteiche esposte sulla membrana cellulare, ed in primo luogo i recettori ad attività tirosino chinasi, sono bersagli ideali per sonde molecolari o farmaci in medicina oncologica.
SELEX (Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment) è una tecnologia altamente innovativa, recentemente messa a punto negli USA, che consente di isolare ligandi, chiamati attameri, altamente specifici verso un gran numero di molecole alcune delle quali coinvolte nel cancro o in differenti stati patologici.
Il legame dell’attamero al bersaglio molecolare comporta il più delle volte una completa inibizione della funzionalità biologica del bersaglio il che rende gli attameri potenziali strumenti da utilizzare non solo in diagnostica ma anche nella terapia dei tumori.
Come schematizzato in figura, SELEX è una tecnica di chimica combinatoriale che si basa sulla selezione in vitro di ligandi con caratteristiche specifiche a partire da un enorme numero di oligonucleotidi (DNA o RNA) con sequenza nucleotidica casuale attraverso ripetuti cicli di selezione, arricchimento e amplificazione.
Foto: *Istituto per l'Endocrinologia e
l'Oncologia Sperimentale "G. Salvatore"(IEOS)del C.N.R.
Gli attameri funzionano assumendo una specifica struttura globulare determinata dalla sequenza nucleotidica che consente loro di legare con alta affinità e specificità il bersaglio prescelto.
In questo sono concettualmente simili agli anticorpi anche se per molte caratteristiche sono strumenti più utili degli anticorpi sia in diagnostica per immagini che in terapia: sono più piccoli, meno complessi, e non immunogenici; sono ottenuti per sintesi chimica senza il coinvolgimento di linee cellulari o animali; sono facili da coniugare con molecole reporter e da modificare chimicamente così da aumentarne la stabilità e l’applicabilità in vivo; inoltre, molti attameri, come accennato in precedenza, sono in grado di inibire la funzionalità biologica del bersaglio proteico.
In questo lavoro usando cellule in coltura come bersaglio per SELEX, gli autori hanno isolato attameri di RNA in grado di riconoscere e legare specificamente il recettore di membrana Ret e di inbirne il potenziale oncogenico.
Ret è un recettore ad attività tirosino-chinasi che, se mutato, causa carcinomi midollari della tiroide e tumori della ghiandola surrenalica, i feocromocitomi, nelle sindromi MEN2 (Multiple Endocrine Neoplasia type2).
Questo lavoro, intitolato “Neutralizing aptamers from Whole-Cell SELEX Inhibit the RET Receptor Tyrosine Kinase”, è stato recentemente pubblicato su PLoS Biology, la nuova rivista lanciata dal premio Nobel Harold Varmus.
La scoperta degli attameri anti-Ret, è il frutto di un’intensa collaborazione scientifica tra un gruppo di ricerca italiano e due gruppi francesi.
Infatti, il lavoro a primo nome Dr. Laura Cerchia, e diretto dal Dr. Vittorio de Franciscis dell’IEOS (Istituto del CNR, Napoli diretto dal Prof. Eduardo Consiglio) e dal Dr. Domenico Libri (CNRS, Gif sur Yvette, Francia), è stato realizzato nell’ambito di un progetto Europeo del 5 FP(OLIM, Oligonucleotide Ligand Imaging) coordinato dal Dr Bertrand Tavitian (CEA/INSERM, Orsay, Francia).
La prosecuzione del lavoro è fatto dagli stessi gruppi nell’ambito di un NoE (EMIL, European Molecular Imaging Laboratories) sempre coordinato dal Dr. B. Tavitian.
Commenti al lavoro sono anche presenti sul sito di EMIL
https://project.emilnet.org/
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Autore:L. Cerchia* e V. de Franciscis*
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