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In data 23.08.07
Giuseppe Palmieri
Unità di Genetica dei Tumori
Istituto di Chimica Biomolecolare-CNR
Sassari
Anno 4
Edizione Agosto 2007
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Analisi molecolare per terapie mirate nel melanoma
Abstract
L'incidenza del melanoma è notevolmente aumentata nel corso degli ultimi decenni.
Diversi fattori di rischio associati allo sviluppo della malattia sono stati identificati:
il colore della pelle (fototipo), la presenza di nevi multipli (con particolare riferimento
a quelli atipici), e la familiarità per melanoma (presenza di almeno due casi all’interno
della famiglia).
Il melanoma si sviluppa come conseguenza di un accumulo di alterazioni molecolari
all'interno delle cellule melanocitiche normali della pelle. Numerosi studi, compresi
quelli attuati nel nostro laboratorio, indicano l'esistenza di un meccanismo molecolare
complesso, la cui alterazione è coinvolta nello sviluppo e nella progressione del melanoma.
Questi risultati sembrano sottolineare che nel melanoma, ma probabilmente in tutti i tipi
di cancro, una classificazione molecolare dei tumori potrebbe avere un ruolo predittivo,
identificando i gruppi di pazienti da indirizzare al trattamento più adeguato per quel tipo
di alterazione molecolare presente.
The incidence of melanoma has been growing fast during last decades.
A number of risk factors for the development of the disease have been identified:
the skin color (phototype), the presence of multiple nevi (particularly, the atypical ones),
the family history (occurrence of at least two cases into the family).
Melanoma develops as a result of accumulated abnormalities in molecular pathways
within the melanocytic cells. Several studies, including those from our laboratory,
strongly suggest the existence of complex molecular machinery whose alteration is involved
in development and progression of melanoma.
These findings seem to emphasize the fact that in melanoma, but probably in all types
of cancer, a molecular classification of tumours could help us to make a prediction,
identifying the subsets of patients who would be expected to be more or less likely to
respond to specific therapeutic interventions.
Il melanoma
Il melanoma è il tumore della pelle più temibile per la sua elevata propensione a
sviluppare metastasi (è responsabile del 65% delle morti per cancro della cute).
Il melanoma è divenuto un problema sanitario e sociale notevole per l’impressionante
aumento di incidenza negli ultimi anni, soprattutto tra gli individui giovani.
Tale aumento è superiore a quello di qualsiasi altro tipo di tumore (ad eccezione
del cancro del polmone nel sesso femminile).
Si stima che annualmente, a livello mondiale, si verifichino circa 100.000 nuovi
casi di melanoma cutaneo (15% in più del decennio precedente);
in Italia ogni anno si verificano circa 7.000 nuovi casi ed oltre 1600 morti [1].
Il rischio relativo di sviluppare il melanoma nel corso della vita è in costante
aumento durante l’ultimo secolo.
Il picco di incidenza è compreso tra i 35 ed i 50 anni (è la neoplasia più frequente
nelle donne tra i 25 ed i 30 anni), andando a colpire individui nel pieno della propria
attività lavorativa e costituendo così un notevole problema anche dal punto di vista
socio-economico.
Incidendo con circa 10-12 nuovi casi ogni 100.000 abitanti per anno, il melanoma occupa
il settimo posto fra i tumori maligni [1-2].
Il rischio di sviluppare un melanoma è legato a fattori genetici o endogeni ed a fattori
ambientali o esogeni [3].
Tra i fattori endogeni abbiamo:
Fototipo: Individui con capelli castano chiaro, biondi, o rossi presentano rischio
relativo del 50-100% più elevato rispetto a individui con capelli neri o castano scuro.
Nevi: Il rischio di melanoma sembra aumentare con il crescere del numero totale di nevi.
La presenza di nevi multipli (superiori a 100 nevi totali) determina un rischio 4
volte più elevato. La presenza di un numero elevato di nevi è influenzato da eccessiva
esposizione solare, che, se attuata in età infantile, aumenta il numero e la densità dei nevi.
Tra i fattori esogeni abbiamo:
Esposizione: La maggior parte dei dati indica che il melanoma è correlato con una
esposizione al sole intermittente, di cui le ustioni solari rappresentano il
principale indicatore.
Il melanoma si differenzia dal carcinoma squamoso cutaneo, in cui il fattore
causale principale è rappresentato dalla esposizione cronica totale al sole.
Fotoprotezione: Le creme-schermi solari possono costituire protezioni efficaci solo quando
associate alle protezioni tradizionali (cioè, evitare il sole nelle ore centrali della
giornata e indossare cappelli ed indumenti protettivi, soprattutto per i soggetti a rischio).
Sulla base di quanto precedentemente detto, gli individui a rischio di sviluppare
melanoma e che dovrebbero essere sottoposti a screening di prevenzione sono quelli con:
- familiarità per melanoma (presenza di almeno due casi in famiglia);
- pelle chiara che non si abbronza e si scotta al sole;
- presenza di un alto numero di nevi comuni o presenza di uno o più nevi atipici;
- presenza di lesioni pigmentate che si modificano o presentano aspetti di asimmetria,
bordi irregolari, colorito molto scuro o policromia, dimensioni superiori a 6 mm.
E’ da sottolineare come la diagnosi precoce rappresenti attualmente l’arma più
efficace nel ridurre sensibilmente la mortalità per melanoma, vista la sua elevata
propensione a sviluppare precocemente metastasi (con la diagnosi precoce la sopravvivenza
a 5 anni è migliorata passando dal 50% di 40 anni fa all’84% di oggi) [4].
Negli ultimi anni, numerosi studi, alcuni attuati nei nostri laboratori, hanno consentito
di identificare e caratterizzare i meccanismi molecolari che sono alla base dello sviluppo
e progressione del melanoma [5-9].
Il nostro gruppo di ricerca ha partecipato alla scoperta del gene BRAF, alterato
nella maggioranza dei casi di melanoma, dimostrando che tale gene è mutato quasi
esclusivamente nelle cellule malate ma non in quelle sane dei pazienti con melanoma
(questo apre la strada alla sperimentazione di farmaci selettivi in grado di inibire
specificamente l'azione del solo gene BRAF mutato) [5-6].
Una nostra recente ricerca, frutto di una collaborazione tra l’Istituto di Chimica
Biomolecolare del CNR, l’Istituto di Anatomia Patologica dell’Università di Sassari
e l’Istituto Nazionale Tumori di Napoli, ha consentito di definire un complesso modello
molecolare di sviluppo del melanoma [10], qui di seguito riportato.
Sulla base di tale modello, la classificazione molecolare è in grado di suddividere i
pazienti con melanoma in sottogruppi più propriamente correlati alla biologia della
malattia, ciascuno dei quali da indirizzare poi al trattamento più adeguato per quel
tipo di alterazione molecolare presente.
Questo studio dimostra ulteriormente che in oncologia non può esservi una terapia
uguale per tutti e supporta l’attuale ipotesi che bisogna rendere più omogenei i
sottogruppi di pazienti da sottoporre ai diversi trattamenti.
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Autore: Giuseppe Palmieri
Unità di Genetica dei Tumori
Istituto di Chimica Biomolecolare-CNR
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