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Articolo pubblicato il 30-07-2005
di Fabio Polticelli e Paolo Mariottini
Dipartimento di Biologia, Università "Roma Tre", Viale Marconi 446, I 00146 Roma, Italy;
Numero 18/19 - Anno 2
30 Luglio 2005
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 Farmaci con proprietà antidolorifiche prodotti da molluschi velenosi
In natura, diversi gruppi tassonomici hanno sviluppato caratteristiche strategie per interagire con altri organismi presenti nell'ambiente circostante. Molti organismi, infatti, producono una vasta e diversificata gamma di metaboliti secondari, spesso a scopi difensivi o trofici. Nel regno animale sono stati identificati diversi organismi, sia invertebrati che vertebrati, che sono riusciti nel corso dell'evoluzione a perfezionare il loro adattamento all'ambiente grazie alla capacità di produrre mediante apposite ghiandole dei veleni, ovvero liquidi organici altamente tossici per le loro prede e/o per i loro predatori. Una serie di studi biochimici volti alla caratterizzazione molecolare del veleno secreto da organismi appartenenti a Phyla distanti, ha mostrato la presenza in questi liquidi di un repertorio di tossine di natura molecolare altamente diversificata. Il gruppo di molluschi che va sotto il nome generico di Coni (Conus), nome derivato dalla caratteristica forma conica della conchiglia, comprende dei gasteropodi marini carnivori, prevalentemente notturni, che si affidano al loro veleno per uccidere le loro prede, queste includono anche pesci più grandi degli stessi molluschi (Fig. 1).
Figura 1
Nella maggior parte dei casi il veleno non è letale per gli esseri umani, sebbene ci siano stati alcuni casi di morti accidentali causate dalle punture di questi molluschi. Il veleno prodotto dai Coni (tra questi i più caratterizzati scientificamente sono il C. geographus e il C. magus), è iniettato nelle prede attraverso la proboscide e consiste in un liquido di color giallo-biancastro, viscoso, con un pH piuttosto basico (7.8-8.1), la cui attività tossica risulta stabile sia alle alte che alle basse temperature. Quando la preda risulta sufficientemente vicina, i Coni la colpiscono estroflettendo la proboscide contenente il dente radulare modificato, simile ad un arpione, carico di veleno. Il veleno viene così riversato all'interno della ferita prodotta dal dente acuminato. Le prede una volta immobilizzate, vengono così divorate da questi molluschi. I Coni sono divisi in tre gruppi, basati sulle loro abitudini alimentari. La classe più grande è rappresentata dalle specie vermivore (ad esempio C. imperialis e C. vexillum), la seconda classe è costituita dai molluscivori (quali C. textile e C. pennaceus) e la terza dai piscivori (quali C. geographus e C. striatus).
Il veleno a rapida azione dei Coni contiene centinaia di piccoli peptici tossici (denominati conopeptidi), oggetto di studio da circa trenta anni da parte di diversi gruppi di ricercatori. Ogni Conus è in grado produrre un veleno costituito da una particolare miscela di questi; ogni specie produce così un cosiddetto cocktail di conopeptidi specie-specifico. I conopeptidi sono prodotti della sintesi proteica ribosomiale, i prodotti di traduzione sono rappresentati da precursori (pre-propeptidi) lunghi 70-120 residui amminoacidici. Il prodotto proteico precursore consiste di tre regioni distinte: una sequenza segnale (pre-sequenza), una pro-regione e la sequenza corrispondente alla tossina matura (Fig. 2).
Figura 2
La sequenza segnale ha la funzione di indirizzare il peptide verso l'appropriata via secretoria ghiandolare, mentre la pro-regione è un elemento essenziale nel processo di strutturazione della regione corrispondente alla tossina matura. La sequenza biologicamente attiva del conopeptide viene così generata dopo due tagli proteolitici del pre-propeptide e in seguito modificata post-traduzionalmente. I conopeptidi sono generalmente lunghi dai 12 ai 35 amino acidi e sono fortemente strutturati mediante ponti disolfuro intra-molecolari (Fig. 3).
Figura 3
I conopeptidi sono classificati in classi, superfamiglie e famiglie in base alla topologia dei residui di cisteina che caratterizza il peptide maturo, nonché al bersaglio molecolare.
Per cui si hanno conotossine (i maggiori componenti del veleno dei Coni), conopressine, contrifani, conantochine, contulachine e conorfarmmidi. Il numero totale di conopeptidi differenti espressi nel veleno di una singola specie di Conus varia dai 50 ai 200.
Ogni conopeptide a sua volta rappresenta un particolare ligando per uno specifico bersaglio cellulare, quali recettori associati a proteine-G, trasportatori di neurotrasmettitori, e canali ionici sia voltaggio-dipendenti (VSC), che ligando-dipendenti. La combinazione di questi peptidi produce una veloce azione di immobilizzazione della preda.
Ci sono differenti tipi di conotossine, classificate in base ai bersagli su cui agiscono. Il primo peptide estratto dal veleno del C. geographus è stato un antagonista competitivo del recettore nicotinico dell'acetilcolina denominato alfa-conotossina GI. In seguito furono caratterizzate le mu-conotossine, estratte sempre dal veleno di C. geographus, scoperte poi bloccare i canali del sodio.
Molti altri conopeptidi sono stati poi purificati e caratterizzati dal punto di vista strutturale e funzionale. Dato il loro modus operandi molto rapido e potente su vari recettori del sistema nervoso e sui canali ionici, nonché la possibilità di essere purificati e/o sintetizzati in grandi quantità, dato il loro basso peso molecolare, i conopeptidi hanno attratto molta attenzione nel mondo farmaceutico come potenziali agenti terapeutici.
Uno degli aspetti di maggior interesse dal punto di vista farmacologico consiste nella loro straordinaria specificità e quindi nella loro abilità nel discriminare tra isoforme molecolari molto simili di recettori di membrana e canali ionici. Un conopeptide denominato omega-conotossina MVIIA è stato recentemente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense come antidolorifico.
Questo conopeptide fu originariamente isolato dal veleno del C. magus ed è un bloccante dei canali del calcio nelle cellule nervose che trasmettono i segnali del dolore. Esso viene quindi utilizzato come potente analgesico, essendo circa mille volte più potente della morfina. Il conopeptide omega-conotossina MVIIA allevia il dolore neuropatico cronico, che generalmente non risponde agli oppiacei, determina una bassa assuefazione durante la somministrazione ed è quindi fortemente raccomandato nel trattamento di pazienti affetti da AIDS, tumori e disordini del sistema nervoso.
Al momento la omega-conotossina MVIIA è prodotta dall'industria farmaceutica americana Elan Corporation sotto il nome Prialt (ziconotide), ha passato la fase clinica III ed entrerà in commercio a breve, diventando così il primo esempio di peptide codificato da invertebrati usato clinicamente. Anche se ci sono alcune indicazioni circa un suo effetto neurotossico, dovuto alla sua persistenza in alcune regioni del cervello, il farmaco è stato approvato poiché i benefici sono enormemente maggiori dei suoi effetti collaterali.
Ci sono poi diversi altri conopeptidi che sono attualmente nelle fasi I e II della sperimentazione clinica. Ad esempio la contulanchina-G, un agonista dei recettori della neurotensina, si è dimostrato un potente analgesico, mentre la conatochina-G, un antagonista dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato), potrebbe essere usato come agente terapeutico nei casi di Parkinson e di epilessia. In natura ci sono circa 500 specie di Conus, ognuna delle quali potenzialmente in grado di produrre da 50 a 200 conotossine distinte e biologicamente attive.
Ciò vale a dire che esisterebbero potenzialmente circa 50,000 differenti conopeptidi nei veleni delle specie viventi di Coni. Di conseguenza è alta la probabilità che nei prossimi anni vengano isolate molte altre molecole potenzialmente utili nel trattamento del dolore cronico e di altre patologie umane che coinvolgono il sistema nervoso centrale.
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Autore: Fabio Polticelli e Paolo Mariottini
Dipartimento di Biologia, Università "Roma Tre", Viale Marconi 446, I 00146 Roma, Italy;
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