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Articolo pubblicato il 17-09-2006
da Luigi Campanella
Dipartimento Chimica Università "La Sapienza"
Numero 31-32 - Anno 3
17 Settembre 2006
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A proposito di valutazione della tossicità
Il campo della tossicità chimica è avanzato considerevolmente negli ultimi 30 anni
consentendo di comprendere le basi scientifiche della risposta tossica mediate
chimicamente.
La tossicologia chimica oggi usa potenti strumenti per rivelare i segnali cellulari
della tossicità e predire il rischio che deriva all'uomo dall'esposizione ad agenti
chimici.
Mediamente è stato ad esempio calcolato, tanto per avere un dato di riferimento,
che gli scienziati testano circa 10000 composti prima di trovarne uno che possa essere
di interesse del mercato dei farmaci. Gli altri 9999 cadono lungo la strada dello
studio a differenti livelli, un terzo di essi proprio a causa della loro tossicità.
Un meccanismo comune e ben noto della tossicità è la bioattivazione, cioè la
trasformazione metabolica di composti assunti dall'uomo volontariamente e/o
accidentalmente in reagenti capaci di partecipare alle interazioni con proteine
dell'organismo con formazione di addotti capaci di distruggere le proteine stesse,
spesso essenziali ai fini del funzionamento dell'organismo e provocare quindi
la morte delle cellule e dei tessuti e l'innesco di reazioni immunitarie.
Un organo particolarmente esposto del nostro organismo è il fegato i cui enzimi
essenziali interagiscono con sostanze tossiche introdotte trasformandole in metaboliti
capaci di provocare la morte delle cellule epatiche.
Certi composti tossici sono anche capaci, come tali o i loro metaboliti di attivare
le proteine che inducono l'apoptosi. Queste proteine, le chinasi, fosforilano
un'altra proteina che così si trasferisce dal citoplasma ai mitocondri dove
induce l'apoptosi.
Questa scoperta è relativamente recente ed ha consentito di spiegare il meccanismo
tossico di molti composti, spesso trattavasi di potenziali farmaci.
Oltre all'attivazione dell'apoptosi i composti tossici ed i loro metaboliti
possono provocare danni cellulari aumentando lo stress ossidativo che può portare
alla disfunzione mitocondriale.
Per evitare gli effetti tossici dei composti l'ingegneria molecolare cerca
di modellare molecole di composti che devono venire a contatto con l'uomo,
capaci di non provocare la formazione dei composti ed intermedi di cui si
è detto e nel caso di composti naturali introducendo modificazioni strutturali
(soprattutto riferite a gruppi funzionali notoriamente attivi) che prevengono
la formazione di specie reattive.
Altri fattori chiave sono rappresentati dalla velocità relativa alla quale i
metaboliti tossici vengono prodotti e distrutti, dalla tendenza di addotti
biomolecolari ad indurre reazioni immunitarie, dall'efficienza con le quali
le cellule sono capaci di riparare i danni provocati dai meccanismi di tossicità,
dai valori delle concentrazioni critiche.
Nella evoluzione e nel progresso della ricerca scientifica la tossicogenomica
rappresenta una tecnica relativamente nuova per la valutazione della tossicità
basata su studi condotti sulle variazioni dell'espressione genica che si possono
produrre quando l'organismo umano viene a contatto con alcuni composti.
Lo scopo primo della tossicogenomica è identificare il meccanismo di azione dei
tossici e sviluppare biomarker (indicatori biomolecolari) che possono essere
usati per rilevare processi tossici. Un approccio particolarmente adottato ed
interessante impiega sonde per il DNA per analizzare le variazioni
dell'espressione genica nelle cellule esposte.
Alternativamente si possono analizzare variazioni negli mRNA trascritti dei
geni espressi o nelle proteine espresse. La sfida della tossicogenomica sta
nel fatto che le molte variazioni complesse che avvengono nell'espressione
genica, negli mRNA trascritti o nelle proteine difficilmente possono essere
compresi soltanto basandosi sugli effetti prodotti.
Altra tecnica in continuo sviluppo per gli studi di tossicità è la metabonomica:
la risonanza magnetica nucleare (NMR) e la spettrometria di massa (MS) vengono
applicate ai liquidi biologici ed ai tessuti dell'organismo, combinate con metodi
statistici chemiometrici, consentono di stabilire i meccanismi tossici di azione
e di identificare i biomarker della tossicità.
La metabonomica rende possibile
la comprensione dei modelli di tossicologia sperimentale e i loro limiti ad un
livello molto superiore rispetto a quanto era possibile in passato, fino a
individuare effetti completamente nascosti alle tecniche tradizionali.
L'altra faccia della medaglia di tecniche come la tossicogenomica o la
metabonomica è che sono talmente onnicomprensive che la deconvoluzione dei
risultati è talora assai difficile.
La ricerca comunque avanza ancora: non siamo ancora ad un traguardo chiaro di
arrivo, ma certamente rispetto ad un passato-vicino cronologicamente, ma che
appare lontano per i metodi che lo caratterizzavano - disponiamo di metodi
chiave per raggiungere conclusioni importanti rispetto ai possibili danni
che possono derivare all'uomo ed all'ambiente dall'interazione con composti
in esso immessi, spesso in assenza di adeguate misure di precauzione.
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Autore: Luigi Campanella
Dipartimento Chimica Università "La Sapienza"
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